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工夫:2016-03-14 14:50:00 泉源: 本站

【泉源】生物谷  2016-03-14 14:04 【链接】


  肺癌是环球最常见的恶性肿瘤,死亡率居恶性肿瘤之首,个中约85%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。因为生齿老龄化的加剧、情况的恶化等身分,我国肺癌发病率显现逐年上升趋向,年平均增长1.63%。估计到2025年,我国每一年肺癌新发病例将凌驾100万。

  研讨注解驱动基因是致使恶性肿瘤发作、转移和耐药的“罪魁祸首”,现在已发明的NSCLC驱动基因稀有十种(如图1)。近年来,针对驱动基因开辟的肺癌靶向药物接踵上市,如靶向EGFR基因突变的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼,靶向ALK融会的克唑替尼、色瑞替尼等,鞭策肺癌医治从传统的标准化医治形式走上了以基因为导向的精准医疗之路。2012年,Seo JSS 等宣布的关于200位韩国非小细胞肺癌(NSCLC)患者大规模转录组测序的研讨效果显现87%的患者皆照顾了驱动基因。若以各驱动基因的突变率停止预算,约66%照顾有驱动基因的患者皆可接受已上市药物的个体化靶向医治并从中获益。可见,精准医疗曾经将肿瘤基因分型取靶向医治决议计划相整合,改动了肺癌医治的局势。

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图1:非小细胞肺腺癌驱动基因图谱(东亚)

  EGFR是NSCLC最常见的驱动基因,中国NSCLC患者中EGFR的突变率约为35-40%,女性不抽烟腺癌中突变率更是高达60-70%。EGFR-TKI医治是NSCLC走向靶向医治的里程碑,大量临床研讨曾经证明EGFR-TKI一线医治能显着进步EGFR突变晚期NSCLC患者的无希望生计期(PFS, 12个月),并为患者的生计带来好处。ALK和ROS1融会是NSCLC中别的两个主要的驱动基因,它们正在NSCLC中的发生率为8-11%。辉瑞抗肿瘤靶向药物Crizotinib是ALK /ROS1的多靶点抑制剂。临床研讨PROFILE1014证明:取尺度含铂类化疗药物比拟,Crizotinib可以或许隐着延伸无既往医治史的ALK阳性晚期NSCLC患者的PFS(中位PFS10.9个月对7.0个月,HR:0.454;95%CI:0.346-0.596;P<0.001)且客观减缓率(ORR)显着增高(74%对45%;P<0.001)。另外一临床研讨PROFILE1001显现,Crizotinib医治ROS1融会基因阳性患者,客观减缓率(ORR)可达72%(95%CI:58-84%),中位减缓持续时间17.6个月,中位无希望生计期19.2个月。现在,Crizotinib已被NCCN指南推荐作为ALK融会患者的一线医治,并于克日得到FDA核准用于医治ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌。

  近年来,跟着靶向药物研发和检测手艺的前进,一次确诊单个基因突变状况的检测形式曾经没法知足肺癌临床的需求。2014年,纽约Memorial Sloan-Kettering Cancer Center的 Mark G. Kris 博士等对1007 名肺腺癌患者致癌驱动基因的研讨注解,对肺癌肿瘤的多个基因停止检测有助于临床大夫挑选医治要领。一些新的研讨也注解统一患者肿瘤构造存在基因的共突变(一样平常以为驱动基因是互斥的)。如rimkunas等正在ROS1融会基因阳性的肺癌患者中发明随同EGFR(L858R)或EGFR(E746-A750del)突变。周彩存等发明肺癌患者存在EGFR(L858R/R832H)和ALK(E13;A20/A19;E14)共突变。

  现在,临床上关于肺癌EGFR、ALK、ROS1多个基因的检测广泛接纳的仍旧是一一筛查的体式格局。如许的检测体式格局存在一些题目:起首,并不是一切患者皆有足够的样本可用于检测,特别是那些没法停止外科手术的晚期肺癌患者,广泛存在构造取材较易、样本量较少的题目,不克不及知足多个基因一一筛查的需求。其次,现在血液、尿液等无创标本的临床检测运用还没有成熟,传统构造活检因为存在手术危险,难以屡次取样用于基因的一一筛查。更主要的是,一一检测讲演工夫过长,将虚耗患者珍贵的临床医治工夫,耽搁病情。

  因而,多重基因同步检测是一种行之有效的解决方法。多个基因的同步检测不只能够勤俭样本,削减取样危险,借能收缩检测工夫,让肺癌患者得到最大的临床受益。现在,国内外医学威望指南已明白推荐肺癌患者正在接管靶向医治前停止EGFR/ALK同步检测,特其余,关于有条件的患者,发起同时对那三个基因EGFR/ALK/ROS1停止同步检测(表1)。

表1 威望指南推荐医治前停止EGFR/ALK/ROS1多个基因的检测


  跟着肺癌临床医治格式的改动,临床对病理提出了新的需求。怎样克服这些应战,并更快、更好天为患者供应靶向医治决议计划和诊断根据,是现今临床和病理大夫们正在主动思索并面临的题目。关于肺癌患者而言,特别是关于有用构造样本有限的晚期肺癌患者,一次性检测多种要害驱动基因突变,无疑是削减构造活检危险,以起码的样本快速得到靶向药物相干驱动性基因信息,让患者从肺癌精准医疗中获益的有用战略。跟着基因检测手艺的生长和临床运用的推行,信赖正在不久的未来,会有更多的肺癌患者将从基因分型和靶向医治中获益。

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